Le département a été créé à la Révolution française, le 5 mars 1790 en application de la loi du 22 décembre 1789, à partir d’une partie de la province du Dauphiné à laquelle il appartenait avec l’Isère et les Hautes-Alpes.
Les limites du département furent plusieurs fois modifiées à la suite de l’annexion du Comtat Venaissin en 1792 puis de la création du département de Vaucluse en 1793. Les villes de Carpentras et Valréas, notamment, firent partie de la Drôme de façon éphémère. Ces modifications créèrent une enclave de Vaucluse (canton de Valréas) dans la Drôme, la plus grande enclave de ce genre en France.
